Противоречат ли попытки замедлить старение данным современной науки? Почему препарат, разрабатываемый как средство антивозрастной терапии, зарегистрирован в качестве глазных капель? Насколько безопасно это лекарственное средство? По каким еще показаниям его планируют применять разработчики? Что такое митохондриальные антиоксиданты и почему они могут победить возрастные заболевания? Когда появится «таблетка от старости»? На эти и другие вопросы ответил Максим Скулачев, заместитель научного руководителя проекта «Ионы Скулачева», директор компании Митотех, созданной при МГУ им. Ломоносова.
- У ионов Скулачева довольно долгая история. Расскажите, как начинался этот проект.
- Все началось в конце 60-х, когда было открыто электричество в митохондриях. Самое важное доказательство его наличия было получено именно в МГУ, в группе моего отца, Владимира Петровича Скулачева. Для подтверждения гипотезы, впервые выдвинутой будущим нобелевским лауреатом Питером Митчеллом, они применили необычные молекулы, которые имеют электрический заряд, но при этом могут проникать через биологические мембраны, образованные двойным слоем липидов. Было предположено, что если Митчел прав и внутри митохондрий имеется отрицательный заряд, то положительно заряженные молекулы с такими свойствами будут всасываться из цитоплазмы митохондриями. Что и было блестяще продемонстрировано в эксперименте. Директор Института энзимологии в Мэдисоне Дэвид Грин был настолько очарован изяществом идеи советских ученых, что предложил называть эти противоестественные вещества – одновременно и заряженные, и жирные молекулы – ионами Скулачева. То есть у этого термина весьма почтенная история, и, подчеркну, предложен он был не нами. Кстати, уже тогда, в начале 70-х, в одной из статей Владимир Петрович писал об этих ионах, что если понадобится внедрить что-то в митохондрии – то вот оно, идеальное средство доставки.
- Тем не менее, о медицинском применении речи тогда не шло?
- Скулачев и его команда очень быстро занялись другими теоретическими вопросами: биологией митохондрий и прочими интересными вещами. Как говорит сам Владимир Петрович, во-первых, тогда было не очень понятно, что именно нужно доставлять в митохондрии. Во-вторых, в советские времена было смерти подобно заняться чем-то практическим. Например, в Политбюро ЦК КПСС слово «окислительное фосфорилирование» не выговаривали – и это прекрасно: пока ты изучаешь подобные малопонятные предметы, ты живешь на островке свободы, может быть даже большей, чем на Западе. Но как только речь заходит о практике, новых лекарствах, производственных линиях и тому подобном, тут же появляется партийный функционер и начинает объяснять, что и как нужно делать. Связываться со всем этим особого желания не было…
- Но со временем ситуация изменилась?
- Приблизительно к концу 90-х годов стало понятно, что митохондрии – не только «энергетическая станция» клетки, но и важнейший источник свободных радикалов, наносящих вред при самых разных патологиях. И, соответственно, эти процессы можно остановить, если воздействовать на митохондрии антиоксидантами, нейтрализующими свободные радикалы. Опять же, идея использовать для этого ионы Скулачева не наша, первым это предложил ученый из Кембриджа Майкл Мерфи – он решил просто «пришить» к ним какую-нибудь молекулу с мощными антиоксидантными свойствами и таким образом нейтрализовать разрушительное действие активных форм кислорода. Было синтезировано несколько таких соединений, и одно из них, MitoQ, показалось достаточно перспективным, из него попытались сделать лекарство.
Мерфи хорошо знаком с Владимиром Петровичем, так что мы знали об этой работе. Но ознакомившись со структурой вещества, Владимир Петрович предположил, что был выбран не самый лучший антиоксидант. В MitoQиспользовался убихинон – переносчик электронов в митохондриях животных. А Владимир Петрович считал, что более эффективным будет пластохинон – вещество, которое выполняет похожие функции в растениях, синтезирующих кислород, а ведь там самая большая концентрация свободных радикалов. Но Мерфи не стал вносить изменения – фармакологический проект был уже запущен, нашлись инвесторы, а с новым соединением пришлось бы переделывать массу исследований, так что он просто пошел по пути наименьшего сопротивления.
В итоге мы решили «сварить» свой собственный митохондриальный антиоксидант. Под наш проект выделил небольшой грант фонд Олега Дерипаски – тогда это была чистая благотворительность. И на эти средства в лабораториях МГУ были синтезированы несколько вариантов вещества. Один из них, SkQ1, оказался достаточно стабильным и работоспособным, но, главное, он превосходил MitoQ по целому ряду параметров.
- Вы изначально намеревались останавливать старение, или задачи были более скромными?
- Нет, борьба со старением всегда была главной целью. Потому-то Владимир Петрович так боялся, что Мерфи из-за своего неудачного выбора похоронит всю идею, что к этому моменту он окончательно уверовал в запрограммированность старения и в митохондриальную теорию старения.
Суть ее в том, что раз митохондрия – самое грязное место в клетке, то, если природе зачем-то нужно постепенно выводить из строя организм, нарушая все его жизненно важные функции, то лучшего способа, чем медленное отравление активными формами кислорода, которые вырабатываются в митохондриях, не придумаешь. Не мгновенная гибель - поначалу организм хорошо справляется с этим – а медленное угасание, снижение эффективности всех систем – это и есть старение.
- А предположение о том, что этот процесс в принципе можно регулировать или остановить, не встретило протестов со стороны научного сообщества?
- Да, в конце 90-х – начале 2000-х подобные теории воспринимались как полное сумасшествие. Тогда исследования в области старения считались чем-то неприличным для биолога. Регулярно приходилось сталкиваться с непониманием: а что там вообще изучать? Ведь, казалось бы, «изнашивание» организма – совершенно понятное явление. Тут можно провести параллель с работой еще одного нобелевского лауреата – Аарона Чехановера. Он открыл процесс убикивитинирования, то есть управляемой деградации белков в клетке. До этого все изучали, как синтезируются белки. А вопрос о том, куда потом они деваются, казался самоочевидным – ну, как-то перевариваются, наверное… Но почему одни белки живут минуты, а другие – годы, долгое время никого не интересовало, хотя это не менее важный процесс. Чехановер, кстати, очень интересуется нашим проектом. Он считает, что сейчас происходит своеобразный ренессанс митохондриальной тематики. Еще недавно считалось, что функции митохондрий были исчерпывающе изучены в 70-х годах, но вот мы видим массу новых публикаций об их роли в различных патологических процессах, в том числе связанных с возрастными заболеваниями. Понимание старения тоже радикально изменилось. Теперь бороться с возрастными изменениям, искать методики, позволяющие их контролировать – уже не ересь. Например, Национальный институт старения США систематически собирает информацию о потенциальных геропротекторах, предлагая всем желающим испытать в своих лабораториях геропротекторные свойства любого нового соединения. А еще недавно самое понятие геропротекции считалось чуть ли не антинаучным.
Более того, сейчас уже есть более-менее достоверные данные о некоторых методиках, позволяющих замедлить возрастные изменения. Например, ограничение питания – его эффективность доказана на большом количестве лабораторных животных. В США сейчас завершаются многолетние исследования на макаках-резусах – моделях, максимально близких к человеку. Результаты несколько противоречивые, но несомненно, что пониженное потребление калорий защитило этих животных от одряхления – разницу можно видеть невооруженным глазом. Есть ряд химических соединений, которые пытаются использовать с той же целью. Одна из последних находок – рапамицин, показавший впечатляющие результаты в экспериментах на мышах. Так что мы с нашей теорией митохондриального старения больше не еретики и не сумасшедшие в научном сообществе.
- Сколько молекул, обладающих антивозрастным потенциалом, сейчас исследуется у вас?
- Работающих – около десятка. Их свойства можно варьировать, меняя длину молекулы, присоединяя к ней разные антиоксиданты, добавляя метильные группы и т.д. Мы, кстати, обнаружили несколько природных «ионов Скулачева» – веществ с очень похожей структурой, которые используются некоторыми растениями для борьбы с микробами.
Как правило, чем мощнее антиоксидантные свойства, тем меньше стабильность молекулы, и наоборот, так что приходится выбирать. Но это – научная часть нашей работы. Чтобы любое из этих соединений пустить в клинику, необходимо огромное количество исследований по фармакокинетике и токсикологии – в какие органы оно распределяется, как выводится из организма и т.д. Это довольно сложно, а главное не очень интересно с точки зрения науки, однако все должно быть выполнено, если мы хотим делать лекарства. Полный цикл исследований пока прошло только одно соединение – SkQ1, пластохинонил-децил-трифенилфосфоний. Под вопросом его родамин-содержащий аналог SkQR1. Это вещество обладает рядом интересных особенностей, в частности, в лаборатории оно намного лучше работает при повреждениях почек, но хватит ли нам ресурсов, чтобы довести его до клиники, пока сказать не могу.
- На какой стадии находятся сейчас исследования самого изученного вещества, SkQ1?
- Вещество в концентрации 250 нмоль/л прошло клинические исследования, необходимые для регистрации в РФ, и выведено на рынок – это препарат Визомитин, применяемый при синдроме сухого глаза. Однако по нашей инициативе клинические исследования препарата продолжаются. Кроме того, у нас есть все основания надеяться, что в самое ближайшее время мы получим разрешение на проведение клинических исследований SkQ1 в США.
- Насколько изучена безопасность этого соединения?
- Значительно лучше, чем у любого другого нового лекарства. Собраны все данные по токсикологии, определена летальная доза – она в десятки тысяч раз выше по сравнению с терапевтической. Известно, что у SkQ1 нет эффекта накопления при длительном приеме – он очень быстро выводится из организма. Причем нам стоило больших усилий проследить все эти процессы именно из-за того, что терапевтические дозы вещества очень малы, и зарегистрировать их можно только с помощью достаточно сложного и дорогостоящего оборудования.
Главный вопрос, конечно, заключается в том, что SkQ1 блокирует апоптоз, самоликвидацию клетки, запускаемую активными формами кислорода. С одной стороны, это хорошо, ведь считается, что мы стареем из-за того, что возрастает количество апоптозов на единицу времени в тканях. Но с другой стороны апоптоз – главная антираковая защита, этот механизм позволяет отбраковывать и вовремя уничтожать клетки, которые начинают бесконтрольно делиться. Соответственно, раз вещество блокирует этот процесс, то оно должно вызывать рак. Но тут все дело в деталях. Механизмов апоптоза несколько. И наше вещество воздействует только на одну «ветку» этого процесса, опосредованную активными формами кислорода митохондрий. И этот вид апоптоза, по счастью, никак не задействован в защите против онкологических заболеваний. Кстати, одно из первых исследований SkQ1 проводил Владимир Николаевич Анисимов из питерского Института онкологии имени Петрова. И он обнаружил, что SkQ1 не только не вызывает онкологических заболеваний, но и несколько замедляет их развитие. Конечно, это не противоопухолевый препарат, но и такой эффект у него был отмечен.
- Разрабатывая лекарство против старения, вы зарегистрировали препарат для лечения синдрома сухого глаза. Как получилось, что вы начали именно с офтальмологического направления?
- Глаз, наряду с легкими, самый насыщенный кислородом орган, и активные формы кислорода, это многократно доказано, играют там огромную роль. С другой стороны, у него практически нет естественной защиты от кислорода, ведь он находится снаружи. В-третьих, глаз, самые важные его части, относится к нервной ткани, которая очень уязвима для окислительного стресса. Ну и практическое соображение: глаз можно лечить местно, а это очень упрощает проведение исследований.
Если бы мы могли учесть все это заранее, то обязательно начали именно с глаз, но на самом деле все произошло достаточно случайно. В 2006 году к нам обратилась Наталия Гориславовна Колосова из Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН, и предложила испытать наш препарат на крысах OXYS– это уникальная линия животных, подверженная ускоренному старению. Тогда у нас была возможность исследовать влияние SkQ1 на все ткани и органы, которые только могли придумать. А Наталия Гориславовна привлекла к наблюдениям знакомых новосибирских офтальмологов – тем более, что эти крысы склонны к раннему развитию катаракты и дистрофии сетчатки. И разница между группой контроля и крысами, получавшими препарат, была очевидна уже через 3 месяца – одни ослепли, а другие нет. А потом нам удалось частично обратить развитие катаракты у уже ослепших крыс. Позже появились новые и очень хорошие результаты на собаках и других животных. И тут мы сообразили, насколько удобен глаз для нашей цели – что это реальная возможность резко ускорить разработку лекарств. И действительно, при том, что история с SkQдовольно долгая, реальную разработку лекарства мы начали в 2008 году, а зарегистрировали его уже в 2012. Конечно, нужно оговориться, что это местное применение и достаточно простая болезнь. Но это уже был наш сознательный выбор.
- Тогда еще вопрос. Синдром сухого глаза лечат заменителями слезы – их компоненты есть и в вашем препарате….
- Действительно, синдром сухого глаза – достаточно скользкое показание. Есть огромное количество препаратов, которые делают примерно одно и то же – восполняют недостаток слезы, и все. Хотя это заболевание может быть вызвано разными причинами – повышенной, или, наоборот, недостаточной вязкостью слезной жидкости, недостатком или избытком воды в ней, нехваткой жирорастворимых компонентов и т.д. Но при этом все равно остается большой простор для так называемых metoodrugs– добавляете какой-то компонент, а потом заявляете, что лечебный эффект оказывает именно он, хотя все дело во вспомогательных веществах. Поэтому для того, чтобы получить надежные результаты, новое лекарство нужно сравнивать с действительно хорошим препаратом. В КИ, проводившихся для регистрации «Визомитина», это была Слеза натуральная компании Аlcon. И результаты получились достаточно убедительные: после трехнедельного курса на проявления ССГ перестали жаловаться 60% больных из группы SkQ1 и 20% из группы сравнения.
Но важнее показать, чем мы руководствовались, выбирая именно это заболевание. Во-первых, ССГ – один из главных признаков старения, Владимиру Петровичу это очень нравится. Во-вторых, главное последствие синдрома сухого глаза – микротравмы роговицы, на Западе они считаются единственным адекватным параметром для оценки эффективности лечения. На начальном этапе повреждения обратимы, но затем начинается воспалительный процесс, который, в свою очередь, влияет на продукцию слезы, то есть запускается порочный круг. Используемые сейчас препараты ничего не могут сделать с этими микротравмами, а про SkQ1 нам было известно, что он способствует заживлению ран. Но что делать с этим, непонятно – не конкурировать же с зеленкой? И вот в области офтальмологии этому свойству нашлось применение.
Но нам этого показалось мало, потому что мы рассчитываем, что SkQ1 должен не только снимать симптомы, но и лечить сухой глаз (чего, кстати, не делает ни один из существующих препаратов). То есть, что после курса препарата можно будет отказаться от постоянного заменителя слезы натуральной. Поэтому, завершив регистрационные испытания, которые были достаточно небольшими, мы запустили новое исследование, двойное слепое, на 240 человек, в 8 российских и 2 украинских больницах. Там мы поступаем следующим образом: капаем полтора месяца, затем прекращаем и еще через полтора месяца смотрим, есть ли лечебный эффект. К сожалению, рано озвучивать результаты, потому что украинская ветвь сильно отстала – из-за проблем с таможней мы почти год просто не могли ввезти препарат на Украину. Так что испытания там только начались, а в России они давно закончены, но «расслепить» полученные данные мы не до сих пор не можем.
- В США тоже будете исследовать синдром сухого глаза?
- Да, поскольку с сухим глазом у нас получилось здесь, это будет наше первое показание в США. Потому что зарегистрировать ЛС на основании данных из России в США невозможно. То есть Управление по продуктам и лекарствам (FDA) с удовольствием приняло наше досье, в первую очередь данные исследований на людях, нас похвалили за качественный сбор информации. Но им обязательно нужно повторение клинических исследований. Кстати, эффективность Визомитина при синдроме сухого глаза уже доказана в одной американской лаборатории. Правда, пока только на лабораторных мышах.
- Весной, насколько я помню, речь шла об испытании на больных с увеитом?
- Да, но позже нам предложили очень интересный дизайн исследования по сухому глазу, который позволяет сразу же провести фазы Iи II (безопасность и эффективность) за те же деньги и за то же время. Согласно этому предложению, SkQ1 будут исследовать на здоровых добровольцах, у которых повреждение роговицы, характерное для синдрома сухого глаза, будет вызвано направленным воздействием потока сухого воздуха. Конечно же, это обратимое состояние, если человек здоров. Но такой подход позволяет резко сократить выборку, ведь, с учетом того, что синдром сухого глаза – это целая группа заболеваний различного происхождения, придется набирать огромное число больных. А здесь нам будет достаточно всего нескольких десятков добровольцев. От такого предложения мы, конечно, не могли отказаться. Но сухой глаз мы исследуем только потому, что это поможет нам быстрее добиться значимых результатов и зарегистрировать препарат. Наша главная задача – борьба со старением, и нас интересует прежде всего лечение старческих болезней: катаракты, глаукомы, дистрофии сетчатки.
- Были исследования SkQ1 по этим показаниям?
- Когда мы впервые предложили это офтальмологам, они встретили идею в штыки. Найдите лечение хотя бы одной из перечисленных болезней - и это готовая Нобелевская премия… А сейчас они неизлечимы. Но у нас уже завершены испытания второй фазы на добровольцах по катаракте и глаукоме. По катаракте вполне положительные результаты, их как раз сейчас рассматривает Минздрав. По глаукоме данные только-только получены, идет их расшифровка. Думаю, конкретные цифры мы получим в течение 1-2 месяцев. А вот исследования по дистрофии сетчатки мы так и не запустили…
- Потому что слишком много времени потребуется?
- Во-первых, потому что долго. А потом у нас в американских лабораторных исследованиях неожиданно начала лучше работать увеличенная концентрация SkQ1 в каплях. Она в 10 раз больше, чем в Визомитине (250 нмоль/л) но ее безопасность также подтверждена. Поэтому мы немного задержались с дистрофией сетчатки – все-таки это очень глубокая часть глаза, надо быть уверенным, что туда попадет достаточное количество вещества. А выстрел у нас один: испытание займет приблизительно три года, и если не получится с одной дозой, я не уверен – сумеем ли мы повторить?
- А как обстоит дело с выводом на рынок других форм SkQ1?
- Сейчас у нас, что называется на выданье, две новых формы. Во-первых, это косметическое средство со SkQ1, в необходимости выпуска которого нас недавно окончательно убедили. Это не слишком революционный шаг – косметики с антиоксидантами довольно много, но коль скоро мы узнаем, что люди себе Визомитин пытаются мазать на кожу, хотя концентрация действующего вещества в нем недостаточна для такого применения, так как кожа, в отличие от глаза, защищена роговым слоем, - то почему бы не удовлетворить этот запрос? Так что уже в конце февраля в аптеках России и (если успеем пройти сертификацию) появится принципиально новая антиейдж сыворотка Митовитан, содержащая 10 мкмоль/л SkQ1.
Пероральная форма куда интересней. Она рассчитана на системное применение, но наша проблема как раз в том, что болезней, связанных с митохондриальным окислительным стрессом, очень много. Практически все воспалительные аутоиммунные заболевания, все, что связано с ишемией – инфаркты, инсульты, поражение почек, последствия диабета – тут везде участвуют митохондрии и активные формы кислорода, соответственно, мы теоретически можем их лечить. И это то, что мы обещали с самого начала и от чего мы не намерены отказываться. В Минздрав подана заявка на начало клинических исследований пероральной формы. Это будет раствор SkQ1 – все-таки пришлось учесть, что вещество себя лучше чувствует в жидкой форме, а не в твердой. Так что таблетки от старости, увы, не получится. Зато может получиться эликсир или микстура.
- По каким болезням будут проводиться исследования?
- Непростой вопрос, у нас такой широкий выбор, что глаза разбегаются. А Минздрав требует конкретики и не хочет слышать ни о какой борьбе со старением. Так что первое показание, которое мы намерены исследовать – это нейропротекция. У нас есть неплохие данные по применению митохондриальных антиоксидантов при нарушениях мозгового кровообращения или болезни Альцгеймера. Но поскольку первые испытания посвящены оценке безопасности и будут проводиться на здоровых добровольцах, у нас еще несть некоторое время, чтобы определиться с конкретными заболеваниями.
- Кто проводит клинические исследования? Вы сотрудничаете с какими-то CRO (контрактными исследовательскими организациями)?
- В России клинические исследования лекарственных препаратов являются относительно новой сферой деятельности, поэтому вполне понятны возникающие сложности с их проведением. Законодательная база постоянно меняется, регуляторные механизмы проведения клинических исследований еще не отработаны, очень мало врачей, имеющих опыт их организации, поэтому в ходе первых исследований наших препаратов нам не удалось избежать некоторых недоработок, не позволивших нам оценить действие SkQ1 по всем параметрам, на которые мы рассчитывали. В такой ситуации мы решили, что отдавать самую важную часть разработки лекарства – клинические исследования - на полный аутсорсинг слишком рискованно. Пришлось, в рамках проекта «Ионы Скулачева», создать отдельную организацию – НИИ митоинженерии МГУ. Этот институт занимается чистой наукой, привлекает к работе очень большое количество ученых с мировым именем, публикует статьи в авторитетных журналах. Ему принадлежит GLP-виварий, производство тонкого органического синтеза, позволяющее синтезировать наши молекулы в достаточных количествах, по стандартам GMP, в штат входят около 200 человек – биохимиков, химиков, физиологов (преимущественно это совместители из МГУ). Есть и специальное отделение, включающее специалистов, занимающихся протоколами клинических исследований, мониторингом, биостатистикой – то есть все это мы теперь делаем сами. И такая структура позволяет нам не только полностью удовлетворять свои собственные запросы, но и даже выполнять сторонние заказы на исследования.
- Хорошо, а что на Западе? Там ведь вы будете работать тоже?
- Конечно, более того – уже активно работаем. Самые главные наши результаты мы подтвердили в западных лабораториях. Но важно понимать, что мы не планируем самостоятельно налаживать производство и маркетинг наших препаратов в США и ЕС. Маленькие компании (а по меркам западного фармацевтического рынка мы как раз такая компания) обычно проводят первые стадии клинических испытаний своих лекарств, а после этого заключают в то или иное соглашение с т.н. «большой фармой» - транснациональными фармкомпаниями типа Пфайзера, Новартиса, Байера. Те финансируют последние стадии испытаний, налаживают производство и продажи препаратов в развитых странах. В конечном счете, мы хотели бы пойти по такому сценарию. Но на определенных условиях. Скорее всего, в виде партнерства. Мы достаточно хорошо изучили рынок и хорошо представляем, что именно интересует крупные фармкомпании. Они никогда не станут приобретать российское предприятие или институт. Их интересует интеллектуальная собственность: права на лекарства, патенты и результаты испытаний. Для такого рода взаимодействий мы создали еще одно подразделение – компанию MitotechS.A., зарегистрированную в Люксембурге, где есть ряд льгот на операции с интеллектуальной собственностью. Но есть одно ограничение, которые мы установили сами для себя, исходя из, как мне кажется, здорового патриотизма: какие бы сделки не заключались, права на российский рынок и СНГ останутся у нас – то есть мы всегда сможем запускать свои лекарства в России.
- Ведете переговоры?
- Пока только предварительные, но интерес у «большой фармы» явно есть. Мы не торопимся – чем позже начнем обсуждение собственно сделки, тем больше у нас будет данных (в первую – клинических исследований). И, следовательно, тем сильнее будет наша позиция на переговорах с этими фармгигантами. Пока что мы увязываем их начало с завершением I-IIфазы исследования SkQ1 в США. После этого, может быть, начнем разговор, если все получится, конечно. С другой стороны, за нами сейчас стоят достаточно сильные инвесторы. 50 на 50 нас финансирует Роснано и частный предприниматель, занимающийся IT– пока он просит не называть его имени. Для полного цикла испытаний в США наших инвестиций пока маловато, но если первые результаты будут хорошими, инвесторы, которые прекрасно понимают все перспективы проекта, согласятся увеличить финансирование.
Источник: MedPortal, Михаил Киров
