Объединенная группа исследователей из Брауновского университета и Массачусетского технологического института усовершенствовала структуру ацилдепсипептидов (acyldepsipeptides, или ADEP) - веществ, обладающих антибактериальными свойствами, - что сделало их гораздо более устойчивыми и активными в борьбе с микроорганизмами. Согласно данным, опубликованным в журнале Journal of the American Chemical Society, модификация этих соединений повысила их эффективность в тысячу раз.
В связи с ростом инфекций, устойчивых к действию большинства антибиотиков, ученые спешат найти новые лекарственные средства, которые смогли бы заменить препараты, уже не являющиеся эффективными. Таким перспективным классом молекул являются некоторые ацилдепсипептиды, которые уничтожают антибиотикорезистентные бактерии, причем совершенно иным образом, отличным от механизма действия всех известных антибактериальных препаратов.
«Они связываются с белком бактериальной клетки, который работает как «чистильщик клеточного мусора», - отметил Джейсон Селло (Jason Sello), профессор химии и главный автор работы. - Этот белок, называемый ClpP, разрушает те белки, которые свернуты неправильно или повреждены, и могут быть вредны для клетки».
Однако при связывании бактериального белка ClpP с молекулой ацилдепсипептида протеин уже не может действовать избирательно. По сути, связавшись с молекулой ADEP, белок-чистильщик начинает «буйствовать» и уничтожать нормальные белки бактериальной клетки, что в итоге приводит к ее гибели.
Предыдущие исследования уже показали, что ADEP способны уничтожать микроорганизмы, вызывающие стафилококковые инфекции, некоторые виды пневмонии, туберкулез и другие инфекции в экспериментах in vitro и in vivo (на крысах и мышах). Но внутри молекулы ацилдепсипептида присутствуют слабые связи, которые могут быть легко разорваны, поэтому исследователи решили видоизменить молекулу ADEP таким образом, чтобы она стала более прочной. Ученым удалось синтезировать такие модифицированные аналоги ацилдепсипептидов, изменив в них местоположение определенных аминокислот.
Поставленные в пробирке опыты показали, что в сравнении с обычными ацилдепсипептидами, полученные исследователями соединения оказались гораздо более эффективны против трех патогенных бактерий: в 32 раза эффективнее против золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus), в 600 раз - против фекального энтерококка (Enterococcus faecalis) и в 1200 раз - против пневмококка (Streptococcus pneumoniae). В последнем случае, как отметили авторы работы, связь синтетического аналога ADEP с белком ClpP оказалась в 7 раз прочнее обычной.
Как полагают иследователи, повышение антибактериальной активности может быть связано с тем, что более жесткая молекула ADEP легче проникает сквозь мембрану бактериальной клетки и прочнее связывается с ее внутриклеточным «чистильщиком».
В настоящее время профессор Селло и его коллеги приступили к изучению антибиотического действия модифицированных молекул ацилдепсипептидов на мышах и к разработке полноценного антибактериального препарата нового поколения на основе ADEP.
Источник: MedPortal
